【概述】 干燥综合征(Sjogren’ssyndrome,SS)是一个主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病。由于其免疫性炎症反应主要表现在外分泌腺体的上皮细胞,故又名自身免疫性外分泌腺体上皮细胞炎或自身免疫性外分泌病。临床除有唾液腺和泪腺受损功能下降而出现口干、眼干外,尚有其他外分泌腺及腺体外其他器官的受累而出现多系统损害的症状。其血清中则有多种自身抗体和高免疫球蛋白血症。本病分为原发性和继发性两类,前者指不具另一诊断明确的结缔组织病(CTD)的干燥综合征。后者是指发生于另一诊断明确的CTD如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎等的干燥综合征。本指南主要叙述原发性干燥综合征。 原发性干燥综合征属全球性疾病,在我国人群的患病率为0.3%~0.7%,在老年人群中患病率为3%~4%。本病女性多见,男女比为1:9~20。发病年龄多在40岁~50岁。也见于儿童。 【临床表现】 本病起病多隐匿,大多数患者很难说出明确起病时间。临床表现多样。病情轻重差异较大。 1.局部表现 (1)口干燥症:因唾液腺病变,使唾液粘蛋白缺少而引起下述常见症状:①有70%~80%患者诉有口干,但不一定都是首症或主诉,严重者因口腔粘膜、牙齿和舌发粘以致在讲话时需频频饮水,进固体食物时必需伴水或流食送下,有时夜间需起床饮水等。②猖獗性龋齿是本病的特征之一。约50%的患者出现多个难以控制发展的龋齿,表现为牙齿逐渐变黑,继而小片脱落,最终只留残根。③成人腮腺炎,50%患者表现有间歇性交替性腮腺肿痛,累及单侧或双侧。大部分在10天左右可以自行消退,但有时持续性肿大。少数有颌下腺肿大,舌下腺肿大较少。有的伴有发热。对部分有腮腺持续性肿大者应警惕有恶性淋巴瘤的可能。④舌部表现为舌痛、舌面干、裂、舌乳头萎缩而光滑。⑤口腔粘膜出现溃疡或继发感染。 (2)干燥性角结膜炎 此因泪腺分泌的粘蛋白减少而出现眼干涩、异物感、泪少等症状,严重者痛哭无泪。部分患者有眼睑缘反复化脓性感染、结膜炎、角膜炎等。 (3)其他浅表部位如鼻、硬腭、气管及其分支、消化道粘膜、阴道粘膜的外分泌腺体均可受累,使其分泌较少而出现相应症状。 2、系统表现除口眼干燥表现外患者还可出现全身症状如乏力、低热等。约有2/3患者出现系统损害。 (1)皮肤 皮肤病变的病理基础为局部血管炎。有下列表现①过敏性紫癜样皮疹:多见于下肢,为米粒大小边界清楚的红丘疹,压之不褪色,分批出现。每批持续时间约为10天,可自行消退而遗有褐色色素沉着。②结节红斑较为少见。③雷诺现象多不严重,不引起指端溃疡或相应组织萎缩。 (2)骨骼肌肉 关节痛较为常见。仅小部分表现有关节肿胀但多不严重且呈一过性。关节结构的破坏非本病的特点。肌炎见于约5%的患者。 (3)肾 国内报道约有30%~50%患者有肾损害,主要累及远端肾小管,表现为因I型肾小管酸中毒而引起的低血钾性肌肉麻痹,严重者出现肾钙化、肾结石及软骨病。表现为多饮、多尿的肾性尿崩亦常出现于肾小管酸中毒患者。通过氯化铵负荷试验可以看到约50%患者有亚临床型肾小管酸中毒。近端肾小管损害较少见。小部分患者出现较明显的肾小球损害,临床表现为大量蛋白尿、低白蛋白血症甚至肾功能不全。 (4)肺 大部分患者无呼吸道症状。轻度受累者出现干咳,重者出现气短。肺部的主要病理为间质性病变,部分出现弥漫性肺间质纤维化,少数人可因此而呼吸功能衰竭而死亡。早期肺间质病变在肺X片上并不明显只有高分辨肺CT方能发现。另有小部分患者出现肺动脉高压。有肺纤维化及重度肺动脉高压者预后不佳。 (5)消化系统 胃肠道可以因其粘膜层的外分泌腺体病变而出现萎缩性胃炎、胃酸减少、消化不良等非特异性症状。约20%患者有肝脏损害,临床谱从黄疸至无临床症状而有肝功能损害不等。肝脏病理呈多样,以肝内小胆管壁及其周围淋巴细胞浸润,界板破坏等改变为突出。慢性胰腺炎亦非罕见。 (6)神经累及神经系统的发生率约为5%。以周围神经损害为多见,不论是中枢或周围神经损害均与血管炎有关。 (7)血液系统 本病可出现白细胞减少或/和血小板减少,血小板低下严重者可出现出血现象。本病淋巴肿瘤的发生率约为正常人群的44倍。国内已有原发性干燥综合征患者出现血管免疫母细胞性淋巴结病(伴巨球蛋白血症)、非何杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等报道。 【诊断要点】 1.症状及体征 (1)口腔症状 ①持续3月以上每日感到口干,需频频饮水,半夜起床饮水等; ②成人期后有腮腺反复或持续性肿大; ③吞咽干性食物有困难,必须用水辅助; ④有猖獗性龋齿,舌干裂,口腔往往继发有霉菌感染; (2)眼部症状 ①持续3月以上的每日不能忍受的眼干; ②感到反复的“砂子”吹进眼内的感觉或磨砂感; ③每日需用人工泪液3次或3次以上; (3)其它有阴道干涩、皮肤干痒、临床或亚临床型肾小管酸中毒或上述其他系统症状。 2.辅助检查 (1)眼部 ①Schirmer(滤纸)试验(+),即≤5mm/5分(正常人为>5mm/5分); ②角膜染色(+),双眼各自的染点>10个; ③泪膜破碎时间(+),即≤10秒(正常人>10秒); (2)口腔 ①唾液流率(+),即15分钟内只收集到自然流出唾液≤1.5ml(正常人>1.5ml); ②腮腺造影(+),即可见末端腺体造影剂外溢呈点状、球状的阴影; ④唾液腺核素检查(+),即唾腺吸收、浓聚、排出核素功能差; ⑤唇腺活检组织学检查(+),即在4mm2组织内有50个淋巴细胞聚集则称为一个灶,凡示有淋巴细胞灶≥1者为(+)。 (3)尿PH多次>6则有必要进一步检查肾小管酸中毒相关指标。 (4)周围血检测可以发现血小板低下,或偶有的溶血性贫血 (5)血清免疫学检查 ①抗SSA抗体是本病中最常见的自身抗体,见于70%的患者; ②抗SSB抗体有称是本病的标记抗体,见于45%的患者; ③高免疫球蛋白血症,均为多克隆性,见于90%患者。 (6)其他如肺影像学,肝肾功能测定则可以发现有相应系统损害的患者。 3.诊断标准 2002年干燥综合征国际分类(诊断)标准如下: 表1干燥综合征分类标准的项目 I、口腔症状:3项中有1项或1项以上 1、每日感口干持续3个月以上; 2、成年后腮腺反复或持续肿大; 3、吞咽干性食物时需用水帮助。 II、眼部症状:3项中有1项或1项以上 1、每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上; 2、有反复的砂子进眼或砂磨感觉; 3、每日需用人工泪液3次或3次以上。 III、眼部体征:下述检查任1项或1项以上阳性 1、SchirmerI试验(+)(?5mm/5分); 2、角膜染色(+)(?4vanBijsterveld计分法)。 IV、组织学检查:下唇腺病理示淋巴细胞灶?1(指4mm2组织内至少有50个淋巴细胞聚集于唇腺间质者为一灶)。 V、唾液腺受损:下述检查任1项或1项以上阳性; 1、唾液流率(+)(?1.5ml/15分); 2、腮腺造影(+); 3、唾液腺同位素检查(+) VI、自身抗体:抗SSA或抗SSB(+)(双扩散法) 表2上述项目的具体分类 1、原发性干燥综合征:无任何潜在疾病的情况下,有下述2条则可诊断: a.符合表1中4条或4条以上,但必须含有条目IV(组织学检查)和/或条目VI(自身抗体); b.条目III、IV、V、VI4条中任3条阳性。 2、继发性干燥综合征:患者有潜在的疾病(如任一结缔组织病),而符合表1的I和II中任1条,同时符合条目III、IV、V中任2条。 3、必须除外:颈头面部放疗史,丙肝病毒感染,AIDS,淋巴瘤,结节病,GVH病,抗乙酰胆碱药的应用(如阿托品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等)。 4.本病需与以下疾病鉴别 (1)系统性红斑狼疮 干燥综合征多见于中老年妇女,发热,尤其是高热的不多见,无颧部皮疹,口眼干明显,肾小管酸中毒为其常见而主要的肾损,高球蛋白血症明显,低补体血症少见,预后良好。 (2)类风湿关节炎 干燥综合征的关节炎症症状远不如类风湿关节炎明显和严重,极少有关节骨破坏、畸形和功能受限。类风湿关节炎者很少出现抗SSA和抗SSB抗体。 (3)非自身免疫病的口干,如老年性外分泌腺体功能下降、糖尿病性或药物性口干则有赖于病史及各个病的自身特点以鉴别。 【治疗方案与原则】 本病目前尚无根治方法。主要是采取措施改善症状,控制和延缓因免疫反应而引起的组织器官损害的进展以及继发性感染。 1.改善症状 (1) 减轻口干较为困难,应停止吸烟、饮酒及避免服用引起口干的药物如阿托品等。保持口腔清洁,勤漱口,减少龋齿和口腔继发感染的可能。国外有服用副交感乙酰胆碱刺激剂如匹罗卡品片及其同类产品以刺激唾液腺中尚未破坏的腺体分泌,改善口干症状。它们有一定疗效但亦较多不良反应如出汗及尿频。 (2) 干燥性角结膜炎可给以人工泪液滴眼以减轻眼干症状并预防角膜损伤。有些眼膏也可用于保护角膜。国外有人以自体的血清经处理后滴眼。 (3)肌肉、关节痛者可用非甾类抗炎药以及羟氯喹。 低钾血症:纠正低钾血症的麻痹发作可采用静脉补钾(氯化钾),待病情平稳后改口服钾盐液或片,有的患者需终身服用,以防低血钾再次发生。多数患者低血钾纠正后尚可正常生活和工作。 系统损害者应以受损器官及严重度而进行相应治疗。对合并有神经系统、肾小球肾炎、肺间质性病变、肝脏损害、血细胞低下尤其是血小板低的、肌炎等则要给予肾上腺皮质激素,剂量与其他结缔组织病治疗用法相同。对于病情进展迅速者可合用免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤等。出现有恶性淋巴瘤者宜积极、及时地进行联合化疗。 【预后】 本病预后较好,有内脏损害者经恰当治疗后大多可以控制病情达到缓解,但停止治疗又可复发。内脏损害中出现进行性肺纤维化、中枢神经病变、肾小球受损伴肾功能不全、恶性淋巴瘤者预后较差,其余系统损害者经恰当治疗大多病情缓解,甚至恢复日常生活和工作。
【概述】系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是自身免疫介导的,以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是SLE的两个主要临床特征。【临床表现】SLE好发于生育年龄女性,多见于15~45岁年龄段,女∶男为 7 ~ 9∶1。SLE临床表现复杂多样。多数呈隐匿起病,开始仅累及1~2个系统,表现轻度的关节炎、皮疹、隐匿性肾炎、血小板减少性紫癜等,部分患者长期稳定在亚临床状态或轻型狼疮,部分患者可由轻型突然变为重症狼疮,更多的则由轻型逐渐出现多系统损害;也有一些患者一起病就累及多个系统,甚至表现为狼疮危象。SLE的自然病程多表现为病情的加重与缓解交替。1.全身表现:患者常常出现发热,可能是SLE活动的表现,疲乏是SLE常见但容易被忽视的症状,常是狼疮活动的先兆。2.皮肤与黏膜:在鼻梁和双颧颊部呈蝶形分布的红斑是SLE特征性的改变。其他皮肤损害尚有光敏感、脱发、手足掌面和甲周红斑、盘状红斑、结节性红斑、脂膜炎、网状青斑、雷诺现象等。SLE皮疹无明显瘙痒,明显瘙痒者提示过敏,免疫抑制治疗后的瘙痒性皮疹应注意真菌感染。接受激素和免疫抑制剂治疗的SLE患者,若不明原因出现局部皮肤灼痛,有可能是带状疱疹的前兆。SLE口腔溃疡或黏膜糜烂常见。在免疫抑制和/或抗菌素治疗后的口腔糜烂,应注意口腔真菌感染。3.关节和肌肉:常出现对称性多关节疼痛、肿胀,通常不引起骨质破坏。SLE可出现肌痛和肌无力,少数可有肌酶谱的增高。激素治疗中的SLE患者出现髋关节区域隐痛不适,需除外无菌性股骨头坏死。对于长期服用激素的患者,要除外激素所致的疾病。4.肾脏损害: 又称狼疮性肾炎(Lupus nephritis, LN),表现为蛋白尿、血尿、管型尿,乃至肾功能衰竭。50%~70%的SLE病程中会出现临床肾脏受累,肾活检显示几乎所有SLE均有肾脏病理学改变。LN对SLE预后影响甚大,肾功能衰竭是SLE的主要死亡原因之一。5.神经系统损害:又称神经精神狼疮。轻者仅有偏头痛、性格改变、记忆力减退或轻度认知障碍;重者可表现为脑血管意外、昏迷、癫痫持续状态等。中枢神经系统表现包括无菌性脑膜炎,脑血管病,脱髓鞘综合征,头痛,运动障碍,脊髓病,癫痫发作,急性精神错乱,焦虑,认知障碍,情绪失调,精神障碍;周围神经系统表现包括格林-巴利综合征,植物神经系统功能紊乱,单神经病变,重症肌无力,颅神经病变,神经丛病变,多发性神经等病变。存在一种或一种以上上述表现,并除外感染、药物等继发因素,结合影像学、脑脊液、脑电图等检查可诊断神经精神狼疮。6.血液系统表现:贫血和/或白细胞减少和/或血小板减少常见。贫血可能为慢性病贫血或肾性贫血。短期内出现重度贫血常是自身免疫性溶血所致,多有网织红细胞升高,Coomb’s试验阳性。SLE可出现白细胞减少,但治疗SLE的细胞毒药物也常引起白细胞减少,需要鉴别。本病所致的白细胞减少,一般发生在治疗前或疾病复发时,多数对激素治疗敏感;而细胞毒药物所致的白细胞减少,其发生与用药相关,恢复也有一定规律。血小板减少与血清中存在抗血小板抗体、抗磷脂抗体以及骨髓巨核细胞成熟障碍有关。部分患者在起病初期或疾病活动期伴有淋巴结肿大和/或脾肿大。7.肺部表现:SLE常出现胸膜炎,如合并胸腔积液其性质为渗出液。年轻人(尤其是女性)的渗出性浆膜腔积液,除需排除结核外应注意SLE的可能性。SLE肺实质浸润的放射学特征是阴影分布较广、易变,与同等程度X线表现的感染性肺炎相比,SLE肺损害的咳嗽症状相对较轻,痰量较少,一般不咯黄色粘稠痰,如果SLE患者出现明显的咳嗽、粘稠痰或黄痰,提示呼吸道细菌性感染。结核感染在SLE表现常呈不典型性。对持续性发热的患者,应警惕血行播散性粟粒性肺结核的可能,应每周摄胸片,必要时应行肺高分辨率CT(HRCT)检查,结合痰、支气管-肺泡灌洗液的涂片和培养,以明确诊断,及时治疗。SLE所引起的肺脏间质性病变主要是急性和亚急性期的磨玻璃样改变和慢性期的纤维化,表现为活动后气促、干咳、低氧血症,肺功能检查常显示弥散功能下降。少数病情危重者、伴有肺动脉高压或血管炎累及支气管粘膜者可出现咯血。SLE合并弥漫性出血性肺泡炎死亡率极高。SLE还可出现肺动脉高压、肺梗塞、肺萎缩综合征(shrinking-lung syndrome)。后者表现为肺容积的缩小,横膈上抬,盘状肺不张,呼吸肌功能障碍,而无肺实质、肺血管的受累,也无全身性肌无力、肌炎、血管炎的表现。8.心脏表现:患者常出现心包炎,表现为心包积液,但心包填塞少见。可有心肌炎、心律失常,多数情况下SLE的心肌损害不太严重,但重症者,可伴有心功能不全,为预后不良指征。SLE可出现疣状心内膜炎(Libman-Sack 心内膜炎),病理表现为瓣膜赘生物,其与感染性心内膜炎区别在于,疣状心内膜炎瓣膜赘生物最常见于二尖瓣后叶的心室侧,且并不引起心脏杂音性质的改变。通常疣状心内膜炎不引起临床症状,但可以脱落引起栓塞,或并发感染性心内膜炎。SLE可以有冠状动脉受累,表现为心绞痛和心电图ST-T改变,甚至出现急性心肌梗塞。除冠状动脉炎可能参与了发病外,长期使用糖皮质激素加速了动脉粥样硬化和抗磷脂抗体导致动脉血栓形成,可能是冠状动脉病变的另两个主要原因。9.消化系统表现:表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻或便秘,其中以腹泻较常见,可伴有蛋白丢失性肠炎,并引起低蛋白血症。活动期SLE可出现肠系膜血管炎,其表现类似急腹症,甚至被误诊为胃穿孔、肠梗阻而手术探查。当SLE有明显的全身病情活动,有胃肠道症状和腹部阳性体征(反跳痛、压痛),在除外感染、电解质紊乱、药物、合并其他急腹症等继发性因素后,应考虑本病。SLE肠系膜血管炎尚缺乏有力的辅助检查手段,腹部CT可表现为小肠壁增厚伴水肿,肠袢扩张伴肠系膜血管强化等间接征象,肠镜检查有时可发现肠黏膜有斑片样充血性改变。SLE还可并发急性胰腺炎。肝酶增高常见,仅少数出现严重肝损害和黄疸。10.其他:眼部受累包括结膜炎、葡萄膜炎、眼底改变、视神经病变等。眼底改变包括出血、视乳头水肿、视网膜渗出等,视神经病变可以导致突然失明。SLE常伴有继发性干燥综合征,有外分泌腺受累,表现为口干、眼干,常有血清抗SSB、抗SSA抗体阳性。11.免疫学异常:主要体现在抗核抗体谱(ANAs)方面。免疫荧光抗核抗体(IFANA)是SLE的筛选检查。对SLE的诊断敏感性为95%,特异性相对较低为65%。除SLE之外,其它结缔组织病的血清中也常存在ANA,一些慢性感染也可出现低滴度的ANA。ANAs包括一系列针对细胞核中抗原成分的自身抗体。其中,抗双链DNA(ds-DNA)抗体对SLE的特异性95%,敏感性为70%,它与疾病活动性及预后有关;抗Sm抗体的特异性高达99%,但敏感性仅25%,该抗体的存在与疾病活动性无明显关系。【诊断要点】1.有多系统受累表现(具备上述两个以上系统的症状)和有自身免疫的证据,应警惕狼疮。早期不典型SLE可表现为:原因不明的反复发热,抗炎退热治疗往往无效;多发和反复发作的关节痛和关节炎,往往持续多年而不产生畸形;持续性或反复发作的胸膜炎、心包炎;抗生素或抗痨治疗不能治愈的肺炎;不能用其他原因解释的皮疹,网状青紫,雷诺氏现象;肾脏疾病或持续不明原因的蛋白尿;血小板减少性紫癜或溶血性贫血;不明原因的肝炎;反复自然流产或深静脉血栓形成或脑卒中发作等等。对这些可能为早期不典型SLE的表现,需要提高警惕,避免诊断和治疗的延误。2.诊断标准:目前普遍采用美国风湿病学会(ACR)1997年推荐的SLE分类标准(表1)。该分类标准的11项中,符合4项或4项以上者,在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后,可诊断SLE。其敏感性和特异性分别为95%和85%。需强调指出的是,患者病情的初始或许不具备分类标准中的4条,随着病情的进展方出现其他项目的表现。11条分类标准中,免疫学异常和高滴度抗核抗体更具有诊断意义。一旦患者免疫学异常,即使临床诊断不够条件,也应密切随访,以便尽早作出诊断和及时治疗。表1. 美国风湿病学会(ACR)1997年推荐的SLE分类标准 1.颊部红斑 固定红斑,扁平或高起,在两颧突出部位 2.盘状红斑 片状高起于皮肤的红斑,粘附有角质脱屑和毛囊栓;陈旧病变可发生萎缩性瘢痕 3.光过敏 对日光有明显的反应,引起皮疹,从病史中得知或医生观察到 4.口腔溃疡 经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡,一般为无痛性 5.关节炎 非侵蚀性关节炎,累及2个或更多的外周关节,有压痛,肿胀或积液 6.浆膜炎 胸膜炎或心包炎 7.肾脏病变 尿蛋白>0.5g/24小时或+++,或管型(红细胞、血红蛋白、颗粒或混合管型) 8.神经病变 癫痫发作或精神病,除外药物或已知的代谢紊乱 9.血液学疾病 溶血性贫血,或白细胞减少,或淋巴细胞减少,或血小板减少 10.免疫学异常 抗ds-DNA抗体阳性,或抗Sm抗体阳性,或抗磷脂抗体阳性(包括抗心磷脂抗体、或狼疮抗凝物、或至少持续6个月的梅毒血清试验假阳性三者中具备一项阳性) 11.抗核抗体 在任何时候和未用药物诱发“药物性狼疮”的情况下,抗核抗体滴度异常【治疗】1.一般治疗(1)患者宣教:正确认识疾病,消除恐惧心理,明白规律用药的意义,学会自我认识疾病活动的征象,配合治疗、遵从医嘱,定期随诊。懂得长期随访的必要性。避免过多的紫外光暴露,使用防紫外线用品(防晒霜等),避免过度疲劳。(2)对症治疗和去除各种影响疾病预后的因素,如注意控制高血压,防治各种感染。2.药物治疗:目前还没有根治的办法,但恰当的治疗可以使大多数患者达到病情的完全缓解。强调早期诊断和早期治疗,以避免或延缓组织脏器的病理损害。SLE是一种高度异质性的疾病,临床医生应根据病情的轻重程度,掌握好治疗的风险与效益之比。既要清楚药物的毒副反应,又要明白药物给患者带来的生机。(1)轻型SLE的药物治疗: 患者虽有疾病活动,但症状轻微,仅表现光过敏、皮疹、关节炎或轻度浆膜炎,而无明显内脏损害。药物治疗包括:①非甾类类抗炎药(NSAIDs) 可用于控制关节炎。应注意消化道溃疡、出血、肾、肝功能等方面的副作用。 ②抗疟药 可控制皮疹和减轻光敏感,常用氯喹0.25g 每日一次,或羟氯喹200mg,每日1~2次。主要不良反应是眼底病变,用药超过6个月者,可停药一个月,有视力明显下降者,应检查眼底,明确原因。有心脏病史者,特别是心动过缓或有传导阻滞者禁用抗疟药。③可短期局部应用激素治疗皮疹,但脸部应尽量避免使用强效激素类外用药,一旦使用,不应超过一周。④小剂量激素(泼尼松≤10mg/d)可减轻症状。 ⑤权衡利弊,必要时可用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或环磷酰胺等免疫抑制剂。应注意轻型SLE可因过敏、感染、妊娠生育、环境变化等因素而加重,甚至进入狼疮危象。(2)重型SLE的治疗:治疗主要分两个阶段,即诱导缓解和巩固治疗。诱导缓解目的在于迅速控制病情,阻止或逆转内脏损害,力求疾病完全缓解(包括血清学指标、症状和受损器官的功能恢复),但应注意过分免疫抑制诱发的并发症,尤其是感染、性腺抑制等。目前,多数患者的诱导缓解期需要超过半年至1年才能达到缓解,不可急于求成。①糖皮质激素:具有强大的抗炎作用和免疫抑制作用,是治疗SLE的基础药。糖皮质激素对免疫细胞的许多功能及免疫反应的多个环节均有抑制作用,尤以对细胞免疫的抑制作用突出,在大剂量时还能够明显抑制体液免疫,使抗体生成减少,超大剂量则可有直接的淋巴细胞溶解作用。 ②环磷酰胺(Cyclophosphamide,CYC):是主要作用于S期的细胞周期特异性烷化剂,通过影响DNA合成发挥细胞毒作用。其对体液免疫的抑制作用较强,能抑制B细胞增殖和抗体生成,且抑制作用较持久,是治疗重症SLE的有效的药物之一,尤其是在狼疮性肾炎和血管炎的患者中,环磷酰胺与激素联合治疗能有效地诱导疾病缓解,阻止和逆转病变的发展,改善远期预后。③硫唑嘌呤(Azathioprine):为嘌呤类似物,可通过抑制DNA合成发挥淋巴细胞的细胞毒作用。④甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX):为二氢叶酸还原酶拮抗剂,通过抑制核酸的合成发挥细胞毒作用。疗效不及环磷酰胺冲击疗法,但长期用药耐受性较佳。⑤环孢素(Cyclosporine):可特异性抑制T淋巴细胞IL-2的产生,发挥选择性的细胞免疫抑制作用,是一种非细胞毒免疫抑制剂。⑥霉酚酸酯:为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂,可抑制嘌呤从头合成途径,从而抑制淋巴细胞活化。治疗狼疮性肾炎有效,能够有效的控制IV型LN活动。(3)狼疮危象的治疗:治疗目的在于挽救生命、保护受累脏器、防止后遗症。通常需要大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗,针对受累脏器的对症治疗和支持治疗,以帮助患者度过危象。后继的治疗可按照重型SLE的原则,继续诱导缓解和维持巩固治疗。3.特殊治疗:血浆置换等治疗不宜列入常规治疗,应视患者具体情况选择应用。 【妊娠生育】:妊娠生育曾经被列为SLE的禁忌症。而今大多数SLE患者在疾病控制后,可以安全地妊娠生育。一般来说,在无重要脏器损害、病情稳定一年或一年以上,细胞毒免疫抑制剂(环磷酰胺、甲氨蝶呤等)停药半年,激素仅用小剂量维持时方可怀孕。非缓解期的SLE妊娠生育,存在流产、早产、死胎、胎儿发育不良(胎儿心脏传导阻滞与先天性SLE)和诱发母体病情恶化的危险。因此病情不稳定时不应怀孕。SLE患者妊娠后,需要产科和风湿科医生双方共同随访诊治。妊娠期间如病情活动,应根据具体情况决定是否终止妊娠。如妊娠头三个月病情明显活动,建议终止妊娠。妊娠三个月后出现疾病活动时,可在风湿科医师指导下加糖皮质激素,但其剂量通常是泼尼松≤30mg/d。因泼尼松经过胎盘时可被灭活,故短期服用一般对胎儿影响不大,而地塞米松(倍他米松)可以通过胎盘屏障,影响胎儿,故不宜服用。对孕期已达28周而在7日内有可能分娩者,为促胎儿肺部发育成熟,可以用地塞米松 6mg 肌肉注射 Q12h×4次,或倍他米松 12mg 肌肉注射Q24h×2次,疗程完成后,即可行剖宫产术,使胎儿尽早脱离母体不良环境。如妊娠后期病情活动,也可根据病情短期加大激素剂量。妊娠后期如并发先兆子痫,需与狼疮肾炎恶化鉴别。妊娠前3个月至全部妊娠期禁用环磷酰胺、甲氨蝶呤等免疫抑制剂,因上述药物可能影响胎儿的正常生长发育导致畸胎。对于有习惯性流产病史和抗磷脂抗体阳性的孕妇,主张口服低剂量阿司匹林(50mg/d)和/或小剂量低分子肝素抗凝防止流产或死胎。总之,SLE患者的妊娠、孕期用药、产后的随访均应由风湿科医师和产科医师共同处置。【预后】不定期随诊、不遵循医嘱、不规范治疗是致死的重要原因。近年来,由于加强了对病人的教育,以及诊疗水平的提高,SLE的预后与过去相比已有显著提高。经正规治疗,1年存活率为96%,5年存活率为85%,10年存活率已超过75%。急性期患者的死亡原因主要是SLE的多脏器严重损害和感染,尤其是伴有严重神经精神性狼疮和急进性狼疮性肾炎者;慢性肾功能不全、药物(尤其是长期使用大剂量激素)的不良反应和冠状动脉粥样硬化性心脏病等,是SLE远期死亡的主要原因。
【概述】 类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一种病因不明的自身免疫性疾病,多见于中年女性,我国的患病率约为 0.32-0.36%。主要表现为对称性、慢性、进行性多关节炎。关节滑膜的慢性炎症、增生形成血管翳,侵犯关节软骨、软骨下骨、韧带和肌腱等,造成关节软骨、骨和关节囊破坏,最终导致关节畸形和功能丧失。【临床表现】 病情和病程有个体差异,从短暂、轻微的少关节炎到急剧进行性多关节炎均可出现。受累关节以近端指间关节、掌指关节、腕、肘、肩、膝和足趾关节最为多见;颈椎、颞颌关节、胸锁和肩锁关节也可受累,并伴活动受限;髋关节受累少见。关节炎常表现为对称性、持续性肿胀和压痛,常常伴有晨僵。最为常见的关节畸形是腕和肘关节强直、掌指关节的半脱位、手指向尺侧偏斜和呈“天鹅颈”样及钮扣花样表现。重症患者关节呈纤维性或骨性强直,并因关节周围肌肉萎缩、痉挛失去关节功能,致使生活不能自理。除关节症状外,还可出现类风湿结节和心、肺、肾、周围神经及眼等内脏病变。【实验检查】多数活动期患者有轻至中度正细胞性贫血,白细胞数大多正常,有时可见嗜酸性粒细胞和血小板增多,血清免疫球蛋白IgG、IgM、IgA可升高,血清补体水平多数正常或轻度升高,60%—80%患者有高水平类风湿因子(RF),但RF阳性也见于慢性感染(肝炎、结核等)、其他结缔组织病和正常老年人。其他如抗角质蛋白抗体(AKA)、抗核周因子(APF)和抗环瓜氨酸多肽(CCP)等自身抗体对类风湿关节炎有较高的诊断特异性。【X线检查】为明确本病的诊断、病期和发展情况,在病初应摄包括双腕关节和手【诊断要点】类风湿关节炎的诊断主要依靠临床表现、自身抗体及X线改变。典型的病例按1987年美国风湿病学学会分类标准(表2)诊断并不困难,但以单关节炎为首发症状的某些不典型、早期类风湿关节炎,常被误诊或漏诊。对这些患者,除了血、尿常规、血沉、C反应蛋白、类风湿因子等检查外,还可做核磁共振显象(MRI),以求早期诊断。对可疑类风湿关节炎患者要定期复查、密切随访。【治疗方案】 目前,类风湿关节炎的治疗包括药物治疗、外科治疗和心理康复治疗等。1. 药物治疗当前国内外应用的药物,包括植物药均不能完全控制关节破坏,而只能缓解疼痛、减轻或延缓炎症的发展。治疗类风湿关节炎的常用药物分为四大类,即非甾类抗炎药(NSAIDs)、改善病情的抗风湿药(DMARDs)、糖皮质激素和植物药。2、外科治疗类风湿关节炎患者经过内科积极正规或药物治疗,病情仍不能控制,为防止关节的破坏,纠正畸形,改善生活质量可考虑手术治疗。但手术并不能根治类风湿关节炎,故术后仍需内科药物治疗。常用的手术主要有滑膜切除术、关节形成术、软组织松解或修复手术、关节融合术。3、心理和康复治疗关节疼痛、害怕残废或已经面对残废、生活不能自理、经济损失、家庭、朋友等关系改变、社交娱乐活动的停止等诸多因素不可避免的给类风湿关节炎患者带来精神压力,他们渴望治疗,却又担心药物不良反应或对药物实际作用效果信心不足,这又加重了患者的心理负担。抑郁是类风湿关节炎患者中最常见的精神症状,严重的抑郁有碍疾病的恢复。因此,在积极合理的药物治疗同时,还应注重类风湿关节炎的心理治疗。另外,在治疗方案的选择和疗效评定上亦应结合患者精神症状的改变。对于急性期关节剧烈疼痛和伴有全身症状者应卧床休息,并注意休息时的体位,尽量避免关节受压,为保持关节功能位,必要时短期夹板固定(2-3周),以防畸形。在病情允许的情况下,进行被动和主动的关节活动度训练,防止肌萎缩。对缓解期患者,在不使患者感到疲劳的前提下,多进行运动锻炼,恢复体力,并在物理康复科医师指导下进行治疗。4、其他治疗生物制剂如抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)国外已开始用于类风湿关节炎的治疗。至今有两种抗TNF-α制剂(Infliximab和Etanercept)。Infliximab是TNF-α的单克隆抗体,Etanercept是一种重组的人可溶性TNF-α受体融合蛋白。国内尚没有抗TNF-α治疗类风湿关节炎的临床报道。【治疗策略】在当今,类风湿关节炎不能被根治的情况下,防止关节破坏,保护关节功能,最大限度的提高患者的生活质量,是我们的目标。因此,治疗时机非常重要。尽管NSAIDs和糖皮质激素可以减轻症状,但关节炎症和破坏仍可发生或进展。而DMARDs可改善和延缓病情,应及早使用。早期积极、合理使用DMARDs治疗是减少致残的关键。必须指出,药物选择要符合安全、有效、经济和简便的原则。 对所有患者都应监测病情的活动性。对早期、急性期或病情持续活动的患者应当密切随访,直至病情控制。处于缓解期的患者可以每半年随访一次,同时,根据治疗药物的要求定期化验相应指标。应该明确,经治疗后的症状缓解,不等于疾病的根治,近期有效不等于远期有效。DMARDs可以延缓病情进展,但亦不能治愈类风湿关节炎,基于这一点,为防止病情复发原则上不停药,但也可依据病情逐渐减量维持治疗,直至最终停用。【预后】 大多数类风湿关节炎患者病程迁延,类风湿关节炎头2~3年的致残率较高,如不及早合理治疗,3年内关节破坏达70%。积极、正确的治疗可使80%以上的类风湿关节炎患者病情缓解,只有少数最终致残。目前尚无准确预测预后的指标,通常认为:男性比女性预后好;发病年龄晚者较发病年龄早者预后好;起病时关节受累数多或有跖趾关节受累、或病程中累及关节数大于20个预后差;持续高滴度类风湿因子阳性、持续血沉增块、C反应蛋白增高、血中嗜酸性粒细胞增多增高均提示预后差;有严重周身症状(发热、贫血、乏力)和关节外表现(类风湿结节、巩膜炎、间质性肺病、心包疾病、系统性血管炎等内脏损伤)预后不良;短期激素治疗症状难以控制或激素维持剂量不能减至10mg/日以下者预后差。
【概述】 强直性脊柱炎(AnkylosingSpondylitis,AS)是一种慢性进行性疾病,主要侵犯骶髂关节,脊柱骨突,脊柱旁软组织及外周关节,并可伴发关节外表现。严重者可发生脊柱畸形和关节强直。我国患病率初步调查为0.26%,男女之比为5:1,只不过女性发病较缓慢及病情较轻。发病年龄通常在13~31岁,30岁以后及8岁以前发病者少见。【临床表现】本病发病隐袭。患者逐渐出现腰背部或骶髂部疼痛和/或发僵,半夜痛醒,翻身困难,晨起或久坐后起立时腰部发僵明显,但活动后减轻。有的患者感臀部钝痛或骶髂部剧痛,偶尔向周边放射。咳嗽、打喷嚏、突然扭动腰部疼痛可加重。疾病早期疼痛多在一侧呈间断性,数月后疼痛多在双侧呈持续性。随病情进展由腰椎向胸颈部脊椎发展,则出现相应部位疼痛、活动受限或脊柱畸形。本病的全身表现轻微,少数重症者有发热、疲倦、消瘦、贫血或其他器官受累。跖底筋膜炎、跟腱炎和其他部位的肌腱末端病在本病常见。1/4的患者在病程中发生眼色素膜炎,单侧或双侧交替,一般可自行缓解,反复发作可致视力障碍。神经系统症状来自压迫性脊神经炎或坐骨神经痛、椎骨骨折或不全脱位以及马尾综合征,后者可引起阳萎、夜间尿失禁、膀胱和直肠感觉迟钝、踝反射消失。极少数患者出现肺上叶纤维化。有时伴有空洞形成而被认为结核,也可因并发霉菌感染而使病情加剧。主动脉瓣闭锁不全及传导障碍见于3.5%~10%的患者。AS可并发IgA肾病和淀粉样变性。【体格检查】骶髂关节和椎旁肌肉压痛为本病早期的阳性体征。随病情进展可见腰椎前凸变平,脊柱各个方向活动受限,胸廓扩展范围缩小,及颈椎后突。以下几种方法可用于检查骶髂关节压痛或脊柱病变进展情况:(1)枕壁试验:正常人在立正姿势双足跟紧贴墙根时,后枕部应贴近墙壁而无间隙。而颈僵直和(或)胸椎段畸形后凸者该间隙增大至几厘米以上,致使枕部不能贴壁。(2)胸廓扩展:在第4肋间隙水平测量深吸气和深呼气时胸廓扩展范围,两者之差的正常值不小于2.5cm,而有肋骨和脊椎广泛受累者则使胸廓扩张减少。(3)Schober试验:于双髂后上棘连线中点上方垂直距离10cm及下方5cm处分别作出标记,然后嘱患者弯腰(保持双膝直立位)测量脊柱最大前屈度,正常移动增加距离在5cm以上,脊柱受累者则增加距离少于4cm。(4)骨盆按压:患者侧卧,从另一侧按压骨盆可引起骶髂关节疼痛。(5)Patrick试验(下肢4字试验):患者仰卧,一侧膝屈曲并将足跟放置到对侧伸直的膝上。检查者用一只手下压屈曲的膝(此时髋关节在屈曲、外展和外旋位),并用另一只手压对侧骨盆,可引出对侧骶髂关节疼痛则视为阳性。有膝或髋关节病变者也不能完成4字试验。【影像学检查】X线表现具有诊断意义。AS最早的变化发生在骶髂关节。该处的X线片显示软骨下骨缘模糊,骨质糜烂,关节间隙模糊,骨密度增高及关节融合。通常按X线片骶髂关节炎的病变程度分为5级:0级为正常,Ⅰ级可疑,Ⅱ级有轻度骶髂关节炎,Ⅲ级有中度骶髂关节炎,Ⅳ级为关节融合强直。对于临床可疑病例,而X线片尚未显示明确的或Ⅱ级以上的双侧骶髂关节炎改变者,应该采用计算机断层(CT)检查。该技术的优点还在于假阳性少。但是,由于骶髂关节解剖学的上部为韧带,因其附着引起影像学上的关节间隙不规则和增宽,给判断带来困难。另外,类似于关节间隙狭窄和糜烂的骶髂关节髂骨部分的软骨下老化是一自然现象,不应该视为异常。磁共振成像技术(MRI)对了解软骨病变优于CT,但在判断骶髂关节炎时易出现假阳性结果,又因价格昂贵,目前不宜做为常规检查项目。脊柱的X线片表现有椎体骨质疏松和方形变,椎小关节模糊,椎旁韧带钙化以及骨桥形成。晚期广泛而严重的骨化性骨桥表现称为“竹节样脊柱”。耻骨联合、坐骨结节和肌腱附着点(如跟骨)的骨质糜烂,伴邻近骨质的反应性硬化及绒毛状改变,可出现新骨形成。【实验室检查】活动期患者可见血沉增快,C~反应蛋白增高及轻度贫血。类风湿因子阴性和免疫球蛋白轻度升高。虽然AS患者HLA-B27阳性率达90%左右,但无诊断特异性,因为正常人也有HLA-B27阳性。HLA-B27阴性患者只要临床表现和影像学检查符合诊断标准,也不能排除AS可能。【诊断标准】①下腰背痛的病程至少持续3个月,疼痛随活动改善,但休息不减轻;②腰椎在前后和侧屈方向活动受限;③胸廓扩展范围小于同年龄和性别的正常值;④双侧骶髂关节炎Ⅱ~Ⅳ级,或单侧骶髂关节炎Ⅲ~Ⅳ级。如果患者具备④并分别附加①~③条中的任何1条可确诊为AS。【治疗方案】 AS尚无根治方法。但是患者如能及时诊断及合理治疗,可以达到控制症状并改善预后。应通过非药物、药物和手术等综合治疗,缓解疼痛和发僵,控制或减轻炎症,保持良好的姿势,防止脊柱或关节变形,以及必要时矫正畸形关节,以达到改善和提高患者生活质量目的。【预后】应强调指出的是,本病在临床上表现的轻重程度差异较大,有的患者病情反复持续进展,有的长期处于相对静止状态,可以正常工作和生活。但是,发病年龄较小,髋关节受累较早,反复发作虹膜睫状体炎和继发性淀粉样变性,诊断延迟,治疗不及时和不合理,以及不坚持长期功能锻炼者预后差。总之,这是一种慢性进展性疾病,应在专科医师指导下长期随诊。